Barrymores mest succesfulde rolle til dato er stadig i 'E.T. the Extra-Terrestrial' (1982), som hun medvirkede i, da hun var syv år gammel. Filmen gjorde hende til barnestjerne, og hun var bl.a. med i Stephen King filmatiseringerne 'Firestarter' (1984) og 'Cat's Eye' (1985). Det vilde liv startede tidligt, og allerede som 15-årig var hun berygtet for offentlige udskejelser med sprut og narko resulterende i et selvmordsforsøg. Barrymore fortsatte med at gøre sig bemærket i form af kontroversielle begivenheder frem for skuespil, og i 1992 poserede hun på forsiden af magasinet Playboy.
Dramaet 'Boys On The Side' (1995) fik dog atter karrieren på rette spor, og efter den neoklassiske åbningsscene i 'Scream' (1996) blev hun blandt Hollywoods hotteste navne. Hendes cv ændrede sig dermed til det bedre, og de sidste år har hun været aktiv i romantiske komedier (Et sikkert hit, Going the Distance) og hyperaktiv i to Charlie's Angels-film. Hun er skilt fra komikeren Tom Green.
Film i udvalg
'Fever Pitch” (2005) '50 First Dates” (2004) 'Confessions of a Dangerous Mind” (2002) 'Donnie Darko” (2001) 'The Wedding Singer” (1998) 'Batman Forever” (1995) 'Bad Girls” (1994) 'Wayne's World 2” (1993) 'Poison Ivy” (1992) 'Far from Home” (1989)