Byen Townsville har tre superstærke, små piger, der beskytter dem: Powerpuff-pigerne.
Pigerne blev i sin tid skabt i Professor Utoniums laboratorium. Han ville egentlig bare skabe en perfekt lille pige, men da hans spilopmager af en assistent, Jojo Mojo, puttede en hel pose af det kemiske stof X i blandingen, var de superstærke Powerpuff-piger skabt.
Pigerne har laserstråle-øjne, overmenneskelig styrke og kan flyve med lysets hastighed – og så går de kun i børnehave. Selv om de kun ønsker at hjælpe indbyggerne i Townsville, kommer de tit galt af sted og forårsager ulykker og er derfor ikke altid populære.
Jojo Mojo fortæller dem om en plan, der skal få byens borgere til at være mere tilfredse med dem. Hvad pigerne ikke ved, er at Jojo Mojo er ond og bare vil udnytte dem til at opnå magten i Townsville. Men vil Powerpuff-pigerne opdage det i tide – før deres enorme kræfter bliver misbrugt af Jojo?