I ‘Rejsen til Amerika’ forlader en russisk musefamilie i 1885 deres hjemlands pogromer og forfølgelser, og drager til det forjættede land Amerika, hvor der – ifølge rygterne – ingen katte er, og hvor gaderne er brolagt med ost.

Filmen følges op af Rejsen til Amerika II: Fievel i det vilde vesten.