I en grådig og voldelig verden har den forpinte lejemorder El Mariachi trukket sig tilbage i selvvalgt isolation. CIA-agenten Sands, der kører et korrupt dobbeltspil, får imidlertid brug for El Mariachi, der øjner en chance for at gøre sit personlige regnskab op.
Velvidende at han ikke kan stole på andre end sig selv og vennerne, Lorenzo og Fideo, sætter El Mariachi i første omgang ind mod den lokale narkobaron Barillo, der planlægger at myrde Mexicos præsident.