I '21 Grams' mødes tre mennesker tilfældigt og under dramatiske omstændigheder: Paul er matematikprofessor og dødeligt syg. Christina - en ung mor - sørger over et tab. Jack har siddet i fængsel i lang tid, men er netop blevet løsladt – uden at hans nyreligiøse frelse dog har formået at fjerne hans skyldfølelse over forbrydelsen.

De tre skæbner bindes uløseligt sammen – i en blanding af kærlighed, forløsning og besættelse. 21 gram er den vægt, man taber, når man dør. 21 gram er vægten af livet.