I 'The Sign of Four' modtager en ung kvinde en perlekæde og et mærkeligt brev, og da hun bliver truet af en mystisk bølle, søger hun beskyttelse hos Sherlock Holmes (Arthur Wontner) og Watson.

De afslører årtiers forræderi, mord og en galning, som søger hævn. Filmens elegante, uhyggevækkende stil forudgriber den senere amerikanske film noir, hvilket giver filmen et mere moderne udtryk end de fleste af de øvrige tidlige talefilm.