I 'Spider-Man 2' er der gået to år, og den venlige Peter Parker kæmper med sit dobbeltliv som superhelt og skole-elev.

Hans gave, forbandelse og hemmeligheder gør det svært at være sammen med dem, han holder af – især Mary Jane, som han har allermest lyst til at lette sit hjerte overfor.

Harry er stadig bitter over faderens død og hans hævntørst mod Spider-Man bliver stærkere og selv tante Mary, der er nedtrykt efter onkel Bens død, begynder at blive urolig for Peter. Og som om Peter Parker ikke havde nok at se til, render han snart på en formidabel modstander: Dr. Otto Octavius.

'Spider-Man 2' modtog en Oscar for Bedste effekter.