Komedien 'O Brother Where Art Thou?' er en film om tre straffefanger på flugt med formue og familie for øje - og en snert af deja-vu fra tidligere tiders eventyr. I 1930ernes depressionsramte Mississippi flygter de tre straffefanger, Everett Ulysses McGill (George Clooney), Delmar (Tim Blake Nelson), og Pete (John Turturro), fra fængslet.

McGill ved, hvor et bytte på 1,2 millioner dollars ligger begravet, så der er ikke meget tvivl om, hvor turen går hen. Men med selv de bedste udsigter, kan det være svært med forfølgere i hælene og uden en øre på lommen. Via kreativitet klares de fleste af skærene, bl.a. får de indspillet et sang, der uden de ved det, bliver et hit.

Men pengene er ikke nødvendigvis det, der trækker hele vejen, for McGill ønsker også at gense moderen til sine syv døtre.