I 'National Treasure: Book of Secrets' tror Ben Gates (Nicolas Cage) at hans dage som skattejæger er forbi.

Men sådan skal det ikke gå. Igen starter det med familiens historiske arv, idet Bens tipoldefar blev dræbt samme aften som mordet på Abraham Lincoln, fordi han forsøgte at forhindre morderen John Wilkes Booths medsammensvorne i at få fingre i en uvurderlig skat – de sagnomspundne Cibolas syv byer af guld.

Nu mistænkes forfaderen for ikke at være en helt, men derimod selv en af attentatmændene. Ben har ingen anden mulighed: Han må rense sin forfaders navn... han må finde den gyldne by.

Med sig har Ben Gates igen sin gamle far, Patrick, sin assistent Riley og modvilligt - ekskæresten Abigail Chase.

Jagten bringer dem denne gang fra USA til Paris, videre til Buckingham Palace i London og tilbage til USA, og Ben kommer på sporet af historien om en en tophemmelig bog, der overdrages fra præsident til præsident og som ikke vises til andre.

I 'National Treasure: Book of Secrets' går den vilde skattejagt, hvor Jon Turtletaub igen sender Nicolas Cage, Jon Voight, og Diane Kruger på sporet af en forsvunden skat gennem gemte tegn og hemmelige koder, der skjuler sig i historien.

'National Treasure: Book of Secrets' er fortsættelsen til 'National Treasure' fra 2004.