Mørkt stof, dybhavet og udenjordisk liv er nogle af de fænomener, som vi har sværest ved at observere og forstå. Men i 'The Most Unknown' nærmer vi os det ukendte. Vi er med astrofysikeren på feltarbejde ved geotermiske ørkenkilder, kognitionsforskeren præsenterer forsøg på at forstå menneskelig bevidsthed, og primitive livsformer indsamles af mikrobiologer i dybe karstgrotter i Italien og af oceanografer i boblerev tæt på Costa Rica. Ian Cheneys film demonstrerer hvordan et forskermøde kan udfolde sig på tværs af faggrænser, og er et storslået portræt af den moderne forsknings ønske om at forstå og håndgribeliggøre det ukendte. Et projekt, som får os med helt derud, hvor forskningen ikke handler om resultater og peer reviews, men nærmer sig det eventyrlige.