'Book of Blood' handler om Mary der er ekspert i overnaturlige fænomener og i årevis har forsøgt at bevise eksistensen af et overnaturligt univers omkring os.

Hun undersøger et hus, der har været skueplads for flere brutale og uforklarlige mord, og som hun mener, er en portal til dødsriget. Her skal de dødes sjæler vælge deres vej, og her fortæller de deres historier.

Hun tager sin elev Simon med derhen og gennem ham bliver de fortabte sjæle i stand til at kommunikere med hende. Hun bliver deres Book of Blood.