'Barneys mange liv' er en humoristisk rutsjebanetur i Barney Panofskys (Paul Giamatti) omskiftelige og usædvanlige tilværelse.

Vi følger ham lige fra de unge år i 70'ernes Italien til hans søgen efter kærlighed og karriere, da han som voksen og etableret har bosat i sig i Montreal.

Barney gifter sig tre gange: Hans første kone, Clara (Rachelle Lefevre), er en ustabil hippie, mens hans anden kone, Mrs P (Minnie Driver), er en charmerende overklassepige. Det er hans tredje kone Miriam (Rosamund Pike), der bliver livs kærlighed.

Som bryllupsgave giver Barneys far (Dustin Hoffman) ham en revolver, og det skal utilsigtet blive et vendepunkt i hans liv.

65 år efter sin fødsel kan han se tilbage på et liv med stribevis af udfordringer og en hel del hemmeligheder. Whiskeyglasset er sjældent tomt og askebægeret altid fyldt.

Barney reflekterer i 'Barneys mange liv' nær sit livs efterår over successer og mange fejltagelser, og alting begynder pludselig at stå lovlig krystalklart.