I 1979 søgte Sigourney Weaver til The Yale School of Drama, hvor hun blev accepteret og hvor en af hendes nye klassevenner viste sig at være Meryl Streep. I 70erne spillede hun i teaterstykker som fx 'Marco Polo Sing a Song', 'The Animal Kingdom' og 'A Flea in Her Ear'.

I 1977 fik hun rollen, som senere gik til Shelley Duvall i Woody Allens Mig og Annie (1977). Hun blev nødt til at takke nej da hun var travl med flere teaterstykker. Allen skrev hende alligevel ind i en rolle som kun vises i seks sekunder af filmen.

I 1978 spillede hun i 'Madman' før hun samme året fik rollen som Ellen Ripley i Ridley Scotts Alien – Den 8. passager (1979), som skulle blive hendes store gennembrud, og som skabte en af filmhistoriens mest ikoniske kvindeskikkelser.

Hun har også spillet i Peter Weirs 'Lev Farligt' fra 1982, hvor hun spillede overfor Mel Gibson. I 1984 fik hun en rolle i Ghostbusters som blev en megahit, før hun igen gik tilbage til rollen som Ellen Ripley i James Camerons Aliens – det endelige opgør i 1986, hvor hun blev nomineret til både Golden Globe og Oscar for sin præstation. 

Weaver skulle vende tilbage i rollen som Ripley to gange mere, i Alien3 (1992) og 'Alien – genopstandelsen' (1997). Hendes karriere bare fortsætter og nogle af hendes nyligere roller kan man finde i fx The Village (2004), Avatar (2009), The Cabin in the Woods (2012), Red Lights (2012) og The Cold Light of Day (2012).