Navnet afslører den polsk-ukrainske afstamning, men Jesse Adam Eisenberg er født og opvokset i New York City i USA. Skuespilleren havde små roller i mere eller mindre ukendte film, indtil han blev bemærket som sønnen i 'The Squid and the Whale' (2005). Herefter gik turen til 'Adventureland' (2009) og 'Zombieland' (2009), som for alvor gjorde det unge stjernefrø kendt blandt filmfans.

Det store internationale gennembrud kom med den kritikerroste 'The Social Network' (2010), hvilket har banet vejen for en række kommende roller.