Harry (Jered Leto), hans kæreste Marion (Jennifer Connelly), hans bedste ven Tyrone (Marlon Wayans) og hans mor Sara (Ellen Burstyn). Fire liv. Fire narkomaner. Fire undergange. De vikles alle ind i en ond cirkel på grund af afhængighed af forskellige typer stoffer, og de går alle deres egen undergang i møde.

Det er Darren Aronofskys anden spillefilm efter 'Pi' (1998).