'Dan in Real Life - Min brors kæreste' følger enkemanden Dan Burns (Steve Carell), der lever et roligt familieliv med sine tre døtre efter hans kones alt for tidlige død.

Dan vil helst undgå det uventede, men hvad der bare skulle være en hyggelig weekend med resten af den store Burns-familie, ender med at slå Dan helt ud af kurs.

Et tilfældigt møde med en kvinde i en boghandel tænder for første gang i lang tid en romantisk gnist i Dan. Han kommer dog hurtigt ned på jorden igen, da det viser sig, at det er hans brors Mitchs nye kæreste Marie, som netop denne weekend skal præsenteres for familien.

Dan og Marie holder på deres fælles hemmelighed, men hvor meget de end prøver at undgå det, kan de ikke undslippe de voksende følelser for hinanden, og det bliver sværere og sværere for Dan at holde den kontrollerede facade overfor familien.

Han må bryde alle sine egne regler, hvis han skal finde tilbage til lykken og livet.