I 'Lost Highway' anklages saxofonisten Fred Madison (Bill Pullman) for - under mystiske omstændigheder - at have drabt sin kone, Renee (Patricia Arquette).

Fra dødscellen, hvor han venter på at blive henrettet, forvandler han sig til en ung mand ved navn Pete Dayton (Balthazar Getty), der lever en fuldstændig anden tilværelse.

Da Pete løslades, begynder trådene i hans og Freds tilværelser på besynderlig vis at spinde sig ind i hinanden, og alle trådene holdes af gansterbossen Dick Laurent og dennes elskerinde Alice (Arquette).

David Lynch står bag den mørke, noir-inspirerede thriller.